Грудное вскармливание, иммунный ответ и здоровье в долгосрочной перспективе

Грудное вскармливание — непревзойдённый и естественный источник питания для новорождённых и младенцев. В составе человеческого грудного молока находится множество защитных факторов, направленных на борьбу с инфекционными заболеваниями, которые могут оказывать воздействие на развитие иммунной системы организма (как это было отмечено в предыдущих исследованиях реакции младенцев на вакцинацию и формирование вилочковой железы). В то время как у детей, получающих грудное молоко, развитие иммунной системы существенно улучшается, преждевременное завершения грудного вскармливания, наоборот, может способствовать патогенезу многих хронических заболеваний в более позднем возрасте (например, аутоиммунных заболеваний). Авторы данной работы резюмируют зарегистрированные данные относительно влияния грудного вскармливания на развитие иммунной системы грудных детей и рассматривают возможные последствия для иммунологического здоровья в случае преждевременного завершения грудного вскармливания.

Помимо того, что грудное молоко — наилучший источник питания для новорождённых и младенцев, оно обеспечивает иммунологическую защиту от многих инфекционных заболеваний.

 Несмотря на то, что иммунологические преимущества, на которые ссылаются исследователи, по большей части связаны с защитой от диарейных заболеваний, которые особенно распространены в развивающихся странах, было доказано, что грудное молоко также защищает младенцев от инфекций внекишечной локализации, таких как воспаление среднего уха и заболевания респираторной системы. 

Менее убедительными, но тем не менее существенными являются доказательства того, что грудное вскармливание может оказывать воздействие на развитие иммунной системы, влияя на патогенез аутоиммунных заболеваний, включая атопические аллергии. Однако это сложно доказать, поскольку нарушение регуляции иммунной системы имеет многофакторное происхождение и может протекать бессимптомно в течение нескольких лет после отлучения от груди. Положительное влияние грудного молока на раннем этапе может стать надёжным средством защиты от хронических заболеваний в более позднем возрасте.

В данном обзоре содержится краткая информация о многих известных иммунологических компонентов грудного молока и рассмотрены доказательства относительно здоровья детей, находящихся на грудном вскармливании, в долгосрочной перспективе. В частности, мы рассматриваем влияние грудного вскармливания на развитие иммунной системы и патогенез хронических заболеваний.

Плод в утробе и новорождённый ребёнок обладают ещё недостаточно  сформированной иммунологической защитой. В качестве компенсации, материнский иммуноглобулин (Ig) класса антител G преодолевает плацентарный барьер и обеспечивает определённую степень защиты. Эти материнские антитела ослабевают в первые 6–12 месяцев после рождения ребёнка. Однако новорождённые и младенцы имеют возможность получить дополнительную защиту за счёт грудного вскармливания.

Грудное молоко человека содержит большое количество секреторного иммуноглобулина IgA (sIgA). Эти антитела, которые были образованы в результате контакта матери с инфекционными агентами ранее, могут присоединяться к потенциальным патогенам и предотвращать прикрепление к клеткам младенца. Секреторный IgA приспособлен к выживанию в слизистых оболочках дыхательных путей и желудочно-кишечном тракте и препятствует протеолитическому расщеплению. Секреторный IgA нейтрализует возбудители инфекционных заболеваний и в то же время ограничивает пагубные последствия воспаления тканей, которые могут возникать с другими типами антител.

Грудное молоко, особенно раннее молозиво, содержит измеримый объём лейкоцитов. В молозиве насчитывается примерно 5 × 106 клеток на мл, что в десять раз больше, чем в зрелом молоке. Большинство этих лейкоцитов представляют собой макрофаги и нейтрофилы, которые фагоцитируют (уничтожают) микробные патогены. Лимфоциты, включая Т-клетки* - естественные клетки-киллеры – и вырабатывающие антитела В-клетки* составляют 10% лейкоцитов в грудном молоке человека. Существуют данные, позволяющие предположить, что эти клетки выживают при прохождении через пищеварительную систему младенца, где они абсорбируются и оказывают влияние на его иммунный ответ.  Однако значительная часть этих данных была получена в результате исследований на животных, что будет рассмотрено ниже в данной обзоре.

В дополнение к этим иммунологическим компонентам грудное молоко содержит несколько неспецифических факторов, которые обладают противомикробным действием. Эти факторы включают в себя фермент лизоцим, который подавляет рост многих видов бактерий посредством разрушения протеогликанового слоя клеточной стенки бактерий. Лактоферрин, один из наиболее преобладающих белков в грудном молоке, также препятствует росту бактерий, устраняя эссенциальное железо. Было доказано, что нуклеотиды в грудном молоке усиливают иммунную функцию у младенцев.

 Сложные сахара содержатся лишь в небольшом количестве в коровьем молоке, но составляют значительную часть лактозы грудного молока, предотвращая прилипание различных микробных патогенов и действуя в качестве рецептора-ловушки.

Очевидно, что материнское молоко содержит множество иммунологических и других защитных механизмов, которые уменьшают риск возникновения неонатальных инфекций. Но заканчивается ли на этом благоприятное воздействие грудного молока или оно охватывает не только период младенчества? Является ли воздействие иммунологических факторов грудного молока на развитие иммунной системы младенца настолько значительным, чтобы оказывать влияние на патогенез хронических заболеваний в более позднем возрасте? 

Тимус (вилочковая железа) является центральным органом иммунной системы, ответственным за надлежащее развитие Т-лимфоцитов*. Незрелые Т-клетки, известные как тимоциты*, подвергаются процессу отбора в тимусе для устранения потенциально аутореактивных клеток. Менее 5% тимоцитов выживают в этой «подготовке» и вырабатываются в виде функционально зрелых циркулирующих Т-клеток. Хотя клиническая значимость размера тимуса не установлена, ключевая роль вилочковой железы в формировании набора Т-клеток предполагает возможность непосредственного воздействия грудного вскармливания на важнейший орган созревающей иммунной системы.

Используя ультразвуковую методику для измерения размера индекса тимуса, Хассельбалч (Hasselbalch) и его коллеги обнаружили, что у 4-месячных детей, находящихся на исключительно грудном вскармливании, вилочковая железа была значительно больше, чем у детей, которых кормили частично грудью или только смесью. Не было обнаружено значительных различий в размере тимуса при рождении между тремя исследуемыми группами.

В более позднем исследовании, проведённым Томпсоном (Thompson) с соавторами, не удалось подтвердить выводы Хассельбалча (Hasselbalch) путем измерения веса тимуса при аутопсии у младенцев, умерших от синдрома внезапной детской смерти.

Позже Прентис (Prentice) и Коллинсон (Collinson) пытались синхронизировать работы Хассельбалха и Томпсона, выдвинув предположение, что размер тимуса in vivo (в живом организме) отличается от размера при вскрытии, что объясняется внутренней пластичностью органа.

Группа Hasselbalch (т.е Jeppesen и др17) недавно опубликовала отчет, который не только предоставил подтверждение предыдущим результатам относительно увеличения размера тимуса при грудном вскармливании, но также обнаружил взаимосвязь между грудным вскармливанием и CD8+ Т-клетками (антигенный маркер супрессорных и цитотоксических Т-лимфоцитов)

Также было выдвинуто предположение, что грудное вскармливание влияет на реакцию младенца на распространённые детские прививки.

 Несколько исследований показали, что, по сравнению с детьми на искусственном вскармливании, у детей на грудном вскармливании наблюдался более сильный иммунный ответ на вакцины. Гринберг (Greenberg ) с коллегами изучали иммунный ответ на конъюгированную вакцину гемофильной палочки (Haemophilus influenzae) типа b и столбнячного анатоксина в подгруппе из 10 000 иммунизированных младенцев и обнаружили значительное повышение уровня антител к противовакцине у младенцев, которых кормили грудью не менее 6 месяцев. Однако другие исследования не показали подобных положительных результатов.  Некоторые работы даже обнаружили значительное неблагоприятное воздействие на сероконверсию*.

В исследованиях, демонстрирующих отсутствие воздействия или неблагоприятное воздействие грудного вскармливания на вакцинацию детей, часто использовались живые вирусные вакцины, иммуногенность которых может подавляться посредством секреторного иммуноглобулина (sIgA) грудного молока. Например, во всех трёх исследованиях, входящих в состав мета-анализа,  проводимого Пичичеро (Pichichero) с участием примерно 500 младенцев в общей сложности, изучался антиротавирусный ответ после пероральной дозы живой аттенуированной вакцины от ротавируса. Надлежащая иммунизация живыми оральными вирусными вакцинами, которая может подавляться за счёт sIgA грудного молока, зависит от репликации вируса. Действительно, увеличение дозы вакцины способствовало уменьшению «неблагоприятного» воздействия грудного вскармливания.

Некоторые свидетельства, полученные в ходе исследований на животных и других работ, показывают, что клетки грудного молока выживают при прохождении через пищеварительный тракт новорождённого, попадают в слизистую оболочку кишечника и присутствуют в дренирующих лимфатических узлах*. Доказательства того, что эти клетки сохраняют свою функциональность получены из наблюдения, что положительная ответная реакция кожи на инъекцию очищенного микобактериального белкового деривата (сухой туберкулин, очищенный от белков среды) может передаваться от одного человека к другому посредством грудного молока.  Другие исследования продемонстратировали снижение показателей аутореактивности у грудных детей, которые получили материнские аллотрансплантаты. Эти данные подтверждают то, что лейкоциты в грудном молоке способны выживать и взаимодействовать со слизистой оболочкой кишечника младенца, что может привести к своего рода толерантности по отношению к материнским антигенам.

Влияет ли грудное вскармливание на снижение предрасположенности к аутоиммунным расстройствам в будущем? Данный вопрос обсуждается и тестируется на протяжении уже многих лет с переменным успехом. В специальном докладе для Journal of Pediatrics (Журнал Педиатрии) Крамер (Kramer) представил 12 стандартов биологических и методологических параметров, с помощью которых можно оценивать исследования грудного вскармливания и атопической аллергии. Kramer применил эти стандарты к исследованиям, опубликоваными с 1983 по 1986 год в MEDLINE (Национальная медицинская библиотека США). Cреди недостатков, обнаруженных во многих исследованиях, были отмечены следующие факторы: зависимость от долгосрочных данных на основе воспоминаний матерей; недостаточные данные о продолжительности и исключительности грудного вскармливания; а также отсутствие строгих диагностических критериев атопической аллергии. На основе анализа не удалось сделать каких-либо определённых выводов.

В недавнем мета-анализе, проведённом Мимуни Блохом (Mimouni Bloch) и его соисследователями, были изучены исследования грудного вскармливания и аллергического ринита, опубликованные в период между 1966 и 2000 годами. Данный анализ, состоящий из шести исследований, включал в себя перспективные исследования, в которых младенцы находились на исключительно грудном вскармливании в течение первых 3 месяцев жизни. Авторы пришли к выводу, что исключительно грудное вскармливание в течение первых 3 месяцев защищает детей от аллергического ринита. Эта связь оказалась существенной (суммарное отношение шансов 0,74), но не статистически значимой. Авторы предполагают, что этот небольшой, хотя и статистически незначительный эффект может быть результатом строгих критериев включения в мета-анализ, в котором используются исследования, сосредоточенные на аллергическом рините, а не на всех формах атопии, а также исследования, отвечающие строгим методологическим критериям, выдвинутыми Крамером.

Многоцентровая группа из Северной Европы также провела обзор литературы, касающейся грудного вскармливания и атопической аллергии и пришла к выводу, что, судя по всему, грудное вскармливани защищает людей от атопической аллергии. Данное исследование включало в себя результаты 56 опубликованных статей, которые были признаны убедительными. В нескольких из этих исследований были собраны данные наблюдения вплоть до подросткового возраста субъектов.

Было также сделано предположение, что грудное вскармливание способствует повышению иммунологической толерантности и, таким образом, способно снизить потенциальный риск развития аутоиммунных заболеваний. Колецко (Koletzko) с соавторами обнаружили, что кормление смесью вместо грудного вскармливания само по себе имело связь повышенным риском развития болезни Крона, но не было обнаружено связи с развитием язвенного колита. При проведении исследования были использованы анкеты, разосланные семьям, в которых был как минимум один ребёнок (<18 лет) с диагностированным воспалительным заболеванием кишечника.

В более позднем исследовании Коррао (Corrao) и его коллеги обнаружили, что кормление смесью имело связь с повышенным риском развития болезни Крона или язвенного колита у 819 пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Эта взаимосвязь была признана статистически значимой в отношении болезни Крона среди женщин. Однако потенциальным недостатком этих исследований является то, что родители не помнят наверняка о методах кормления своих новорождённых детей.

Инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД) во многом является результатом генетических факторов и нарушения регуляции иммунной системы. Доказано, что грудное вскармливание может либо оказывать защитное действие, либо не иметь какого-либо эффекта и даже оказывать пагубное воздействие на риск развития ИЗСД или связанных с диабетом аутоантител.

В 1994 году Герштейн (Gerstein) предпринял попытку внести некоторую ясность в эту взаимосвязь с помощью критического разбора литературы (N = 19). В общей сложности, в странах с самым низким коэффициентом распространенности грудного вскармливания в возрасте 3 месяцев были отмечены наиболее высокие показатели ИЗСД. В исследованиях типа «случай-контроль» пациенты с ИЗСД вероятнее всего находились на грудном вскармливании менее 3 месяцев.

Норрис (Norris) и Скотт (Scott) опубликовали мета-анализ аналогичных исследований (на самом деле 68% исследований Герштейна также являлись частью анализа Норриса и Скотта), который выявил умеренно повышенный риск развития ИЗСД, связанный с возрастом ребёнка на момент первого контакта с заменителями грудного молока, являющимися по определению любым молоком или иными, чем грудное молоко, продуктами в рационе младенца. Упомянутые авторы рассмотрели множество потенциальных источников систематических ошибок в этих исследованиях (например, ретроспективная оценка методов кормления, неточные воспоминания и различия в коэффициенте предоставления ответов между группами «случая» (участники, у которых есть заболевания) и «контроля» (участники, у которых отсутствует заболевание) и пришли к выводу, что небольшая связь между рационом питания младенцев и риском развития ИЗСД может быть объяснена проблемами в дизайне клинического исследования, которые привели к систематическому отклонению.

Целью недавнего исследования «случай-контроль» в Швеции и Литве с участием 803 детей (≤15 лет) было определить являются ли виды раннего питания независимыми факторами риска развития диабета. Данные были получены с помощью анкет, выданных в ходе диагностирования ИЗСД. Авторы пришли к выводу, что кормление смесью вместо грудного вскармливания было независимо связано с диабетом после поправки на другие переменные.

Профилактика заболеваний чрезвычайно важна для индивидуального и общественного здоровья. Хорошо известно, что грудное вскармливание обеспечивает иммунную защиту и предотвращает различные заболевания в перинатальный период. Грудное молоко также считается лучшим источником питания для новорождённых и детей грудного возраста, и обеспечивает другие общепринятые преимущества для матери и ребёнка. Кроме того, грудное вскармливание несёт определённую пользу для матерей, включая позднее возобновление менструации и последующее снижение риска анемии, а также имеет существенную связь с привязанностью и эмоциональным удовлетворением. Более того, существуют даже выгоды для общества в целом, обусловленные снижением уровня детской смертности, экономическими преимуществами грудного вскармливания по сравнению с потреблением смеси и «экологически дружественными» факторами лактации. Согласно имеющимся оценкам, улучшение практики грудного вскармливания может спасти от 1 до 2 миллионов жизней в год.

Может ли потребление грудного молока на раннем этапе оказать долгосрочное воздействие, защищая людей от хронических заболеваний позднее в жизни? Мы провели анализ справочных материалов на предмет доказательств в пользу долгосрочных преимуществ грудного вскармливания, которые способны влиять на аутоиммунитет. Несмотря на отсутствие неопровержимых доказательств, существует достаточное количество оснований предполагать, что грудное вскармливание может вносить существенные изменения на иммунную систему грудного ребёнка. Доказательства влияния раннего грудного вскармливания наблюдается в воздействии кормления грудью на размер тимуса, антителогенез (реакция антител) на вакцинацию и повышенную толерантность к лейкоцитарным антигенам грудного молока. Кардинальные изменения в иммунной системе младенца, произошедшие вследствие преждевременного прекращения лактации, могут заложить основу для последующей дисфункции иммунологического контроля, необходимого для предотвращения аутоиммунных заболеваний или аллергической реакции.

Аутоиммунные заболевания широко распространены среди миллионов американцев и влияют на качество их жизни. Коэффициент заболеваемости некоторыми из этих болезней увеличивался на протяжении последних несколько десятилетий. Это увеличение во многом можно объяснить повышенным уровнем экологических аллергенов, загрязняющими веществами и образом жизни. Наличие более веских доказательств свидетельствует о том, что исключительно грудное вскармливание, по крайней мере, в течение первых 6 месяцев жизни может снизить риск развития атопической аллергии. Теоретически усиленное формирование барьера слизистой оболочки кишечника может уменьшить транслокацию белковых антигенов и тем самым уменьшить нежелательную стимуляцию иммунного ответа. Однако, ввиду множества факторов, вызывающих аллергические заболевания (например, генетическая предрасположенность к атопии, воздействие окружающей среды), воздействие грудного вскармливания следует рассматривать как одну из многочисленных причин. Авторам дальнейших исследований, направленных на изучение данной взаимосвязи, следует придерживаться стандартов Крамера, а также получить информацию о рационе матерей как о возможном отягощающем факторе.

Хотя недавние заявления ссылаются на грудное вскармливание как профилактику ИЗСД, доказательства являются далеко неубедительными. Последнее исследование, указанное выше, свидетельствует о защитном эффекте. Аргументы в пользу защитного воздействия грудного вскармливания включают в себя очевидную способность иммунных факторов грудного молока усиливать созревание барьера слизистой оболочки кишечника и, таким образом, способствовать развитию пероральной толерантности. К сожалению, многочисленные смешанные величины* и вероятность возникновения систематической ошибки, что свойственно большинству применимых дизайнов исследований, очень затрудняют формулировку окончательных выводов. Если результаты дальнейших исследований смогут подтвердить наличие защитного эффекта, роль профилактических вмешательств станет существенной.

В одном из своих первых обзоров грудного вскармливания Уолд (Wold) и Адлерберт (Adlerberth)11 обсудили мощную защиту, которую новорождённые и грудные дети получают с грудным молоком и также добавили, что, по-видимому, не стоит надеяться на пожизненную иммунологическую защиту. Даже если впоследствии окажется, что грудное вскармливание не влияет на патогенез хронических заболеваний, существует достаточное количество краткосрочных преимуществ, дающих основание пропагандировать грудное вскармливание в качестве исключительного источника питания для новорождённых.

Врачам-остеопатам следует поощрять грудное вскармливание при каждой возможности. Американская академия педиатрии составила список конкретных мер, которым педиатрам и семейным врачам рекомендуется следовать для поощрения грудного вскармливания и поддержки тех родителей, которые решили кормить грудью.

Авторы благодарят Закари Комо (Zachary Comeaux), доктора остеопатии, Уильяма Т. Блю (William T. Blue), кандидата наук, Эдварда П. Дугана (Edward P. Dugan), кандидата наук, и Крейга С. Бойсверта (Craig S. Boisvert), доктора остеопатии, за рецензирование данной рукописи. Мы также благодарим Мэри Фрэнсис Бодемуллер (Mary Frances Bodemuller), магистра библиотековедения, Валерию Барфилд (Valeria Barfield) и Эмбер Кобб (Amber Cobb ) из Библиотеки остеопатической медицины в Западной Вирджинии (West Virginia School of Osteopathic Medicine Library) в Льюисберге за их неоценимую поддержку.